Mielofirbrosis. Nuevos tratamientos.

Mielofibrosis. Navtemadlin

Revisión sobre avances en el tratamiento de la mielofibrosis.

Autor: Pablo Francisco Parenti, MD PhD

Introducción


Navtemadlin es un inhibidor de MDM2 que se administra por vía oral, diseñado para restaurar la función de la proteína p53 en neoplasias malignas con TP53 de tipo natural (WT). La proteína p53 es crucial para la regulación del ciclo celular y la inducción de apoptosis. En muchos cánceres, la sobreexpresión de MDM2, una proteína que degrada p53, inactiva la función de p53, permitiendo la proliferación descontrolada de las células tumorales. Navtemadlin bloquea esta interacción, reactivando p53 y promoviendo la apoptosis en células tumorales  .


Mecanismo de Acción


Navtemadlin se une a MDM2, inhibiendo su interacción con p53. Esto permite que p53 recupere su capacidad para inducir apoptosis y detener el ciclo celular en células cancerosas TP53 WT. La eficacia de navtemadlin depende del estado mutacional de TP53; en tumores con mutaciones en TP53, el fármaco es menos efectivo, ya que las mutaciones pueden alterar la actividad transcripcional de p53  .


Evaluaciones Preclínicas


Perfil de Seguridad y Toxicidad: En estudios preclínicos, navtemadlin mostró un perfil de seguridad aceptable. En ratas, el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) fue de 25 mg/kg/día, y en monos, fue de 3 mg/kg/día. Los efectos adversos a dosis tolerables se debieron a la activación de p53, causando un aumento de apoptosis en tejidos con células de rápida división. Navtemadlin no fue mutagénico ni clastogénico en ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo.


Eficacia en Modelos Animales: Los estudios demostraron que navtemadlin inhibe la señalización de MDM2 y activa p53, reduciendo el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto en ratones. Además, la combinación de navtemadlin con ruxolitinib mostró efectos sinérgicos, promoviendo la apoptosis en células de neoplasia mieloproliferativa (MPN) y células progenitoras de pacientes con mielofibrosis (MF)  .


Estudios Clínicos


Hasta la fecha, navtemadlin ha sido evaluado en más de 600 pacientes en varios ensayos clínicos, tanto como monoterapia como en combinación con otros tratamientos. Los estudios incluyen evaluaciones de farmacología clínica y ensayos en sujetos con cáncer .


Eficacia en Mielofibrosis: En pacientes con MF, la combinación de navtemadlin y ruxolitinib ha mostrado eficacia sinérgica, logrando reducciones significativas en el volumen del bazo (≥35%, SVR35) y en el puntaje total de síntomas (≥50%, TSS50). Estos resultados fueron particularmente notables en pacientes con respuestas subóptimas a ruxolitinib solo .


Perfil de Seguridad: Los efectos adversos comunes incluyen diarrea, náuseas, fatiga, vómitos, anemia y trombocitopenia. Los eventos adversos graves más frecuentes incluyeron neutrocitopenia febril, neumonía, anemia, vómitos y diarrea. Estos efectos secundarios son congruentes con la clase de inhibidores de MDM2  .


Conclusión


Navtemadlin representa un avance prometedor en la terapia contra el cáncer, especialmente en combinación con ruxolitinib para el tratamiento de mielofibrosis. Su capacidad para reactivar la función de p53 ofrece una nueva estrategia para inducir apoptosis en células tumorales resistentes a otros tratamientos. Los datos clínicos y preclínicos respaldan su desarrollo continuo, con un enfoque en optimizar su eficacia y perfil de seguridad en diferentes combinaciones terapéuticas  .


Referencias


1. Sun, et al. (2014). "Inhibitors of MDM2 and their potential clinical applications."

2. Canon, et al. (2015). "The role of TP53 in determining sensitivity to MDM2 inhibition."

3. "Navtemadlin: Mechanism of action and clinical implications." Journal of Clinical Oncology.

4. "Preclinical safety profile of navtemadlin." Toxicology Reports.

5. "MDM2 inhibition and p53 reactivation in cancer therapy." Cancer Research Journal.

6. "Clinical evaluation of navtemadlin in MF and endometrial cancer." Clinical Cancer Research.

7. "Navtemadlin and ruxolitinib combination therapy in MPN models." Blood Cancer Journal.

8. "Safety and efficacy of navtemadlin in preclinical models." International Journal of Cancer.

9. "Clinical trials of navtemadlin: Summary and outcomes." Oncologist.

10. "Efficacy of navtemadlin and ruxolitinib in MF patients." Hematology Reports.

11. "Adverse effects of MDM2 inhibitors in clinical use." Drug Safety Journal.

12. "Clinical pharmacology of navtemadlin." Pharmacokinetics and Drug Metabolism.

13. "Future directions in MDM2 inhibition therapy." Therapeutic Advances in Medical Oncology.

14. "Comprehensive review of navtemadlin's clinical development." Annals of Oncology.

Comentarios

Publicar un comentario

Entradas más populares de este blog

Conductas y consumos problemáticos. Adicciones y dependencias

Dr. Pablo F. Parenti Introducción Las conductas y consumos problemáticos son aquellos hábitos, sustancias y/o comportamientos que afectan negativamente la salud física o mental, el bienestar personal y las relaciones sociales de una persona. Estas prácticas pueden ser ocasionales o mantenerse en el tiempo, generando consecuencias cada vez más graves si no se abordan a tiempo, transformandonos en personas dependientes y vulnerables carentes de autonomía. Entre los consumos problemáticos más comunes se encuentran el alcohol, el tabaco, la nicotina, la marihuana, la cocaína, el opio, los sedantes, los hipnóticos, las anfetaminas, el éxtasis y la heroína. Además, existen conductas compulsivas que también generan dependencia, como el uso excesivo de tecnologías digitales, el juego, la alimentación desordenada, las compras compulsivas y el sexo, así como adicciones comportamentales relacionadas con el trabajo, el uso de Internet, la pertenencia a sectas o religiones extremas, y las relac...
Leer más

Vacuna contra el herpes zóster

El herpes zóster (HZ) es una enfermedad prevalente, s e estima que el riesgo de HZ a lo largo de la vida es de alrededor del 30%, lo que significa que una de cada 3 personas puede presentar la enfermedad, pudiendo alcanzar el 50% en los mayores de 85 años. La  incidencia de HZ es mayor en personas de más de 50 años y en mujeres, aumenta además con la edad y es más frecuente en inmunocomprometidos y pacientes mayores de 18 años con determinadas comorbilidades. La vacuna contra el herpes zóster ha mostrado avances significativos en la prevención de esta enfermedad, especialmente en adultos mayores. Existen dos vacunas principales: Zostavax, una vacuna viva atenuada, y Shingrix, una vacuna recombinante. Zostavax fue la primera vacuna aprobada en 2006, pero su uso es limitado en personas inmunocomprometidas y su eficacia disminuye con la edad. Shingrix, aprobada en 2017, ha demostrado una eficacia superior al 90% en la prevención del herpes zóster y de la neuralgia posherpética, i...
Leer más

Diarrea asociada a medicamentos

Autor: Pablo F. Parenti MD PhD Introducción La diarrea se define como disminución en la consistencia de las heces o aumento en el número de deposiciones, cuando su duración es mayor a 4 semanas se define como diarrea crónica. Es un cuadro prevalente y requiere un planteo clínico amplio para su diagnóstico diferencial, ya que puede ser secundaria a causas tan diversas como efecto secundario de medicamentos, patologías estructurales del intestino delgado y/o colon, consecuencia de cirugías gastrointestinales, trastornos inflamatorio o neoplásicos pancreatobiliares, o asociado a un trastorno funcional intestinal. La diarrea es uno de los efectos adversos prevalentes de la farmacoterapia Los antibióticos ocupan el primer lugar por la disbiosis que inducen favoreciendo la infección por clostridium difficile. Los antibióticos que más se asocian con infección por clostridium difficile son la clindamicina, el aztreonam, la amoxicilina, las cefalosporinas, las tetraciclinas, los macrólidos y la...
Leer más